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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

电视专题片《永远吹冲锋号》第四集《永远在路上》******

　　四集电视专题片《永远吹冲锋号》第四集《永远在路上》，1月10日在中央电视台综合频道晚8点档播出。片中披露了河南省委原常委甘荣坤、安徽省泗县拆迁事务六所原所长王红卫、震动山西的地方金融领域反腐风暴3起案件细节。

　　嗜赌成瘾、干预司法！甘荣坤腐败细节披露

　　甘荣坤，河南省委原常委、政法委原书记，曾长期在海关系统工作，先后任湖北省副省长，黑龙江省委常委、政法委书记，2021年5月被立案审查调查。

　　甘荣坤的贪腐，在海关系统任职时就已经开始。当时负责基建工程的他常与建筑行业的老板们一起吃喝玩乐，在这个过程中，他逐渐嗜赌成瘾，这也成了老板们“绑定”他的绳索。

　　2002年到2018年，甘荣坤在商人老板陪同下，以多种方式赌博，在最疯狂的阶段，他通过与境外赌场连线玩百家乐、网上下注赌球以及“斗地主”等方式连续赌博，欠下巨额赌债，除找老板代付外，甚至不得不将受贿的一套房子卖掉还债。在因公出国出境期间，他多次偷偷跑到当地赌场大肆赌博，输了老板买单，赢了自己拿走，输赢数额累计上千万元。

　　党的十八大后，甘荣坤仍然刹不住贪腐的“惯性”。他在湖北、黑龙江、河南等地任职期间，为多名老板在案件处理、工程承揽、企业经营等多方面提供帮助，非法收受巨额财物。

　　甘荣坤在担任黑龙江、河南省委常委、政法委书记期间，违规插手干预案件，以案谋私。一方面私下打招呼，一方面在正常工作程序中夹带私货。

　　一位刘姓商人，认识甘荣坤后还没请他办事，先“豪爽”地送上了一千万元。不久后，刘姓商人告诉甘荣坤，自己侄子在洛阳被公安机关拘留，希望他帮忙捞人。甘荣坤知道，干预刑事案件影响格外恶劣，心里并不太情愿。尽管他想要推托，刘老板还是当场拨通了时任洛阳市政法委书记娄会峰的电话，递到了他手里。

　　河南省洛阳市政法委原书记娄会峰：那个老板直接打给我的，他上来第一句话就说娄书记，甘书记和你讲话。甘荣坤说，你能不能协调一下，人放了，很直接。

　　娄会峰把招呼一级级打下去，刘老板的侄子第二天就被违规释放。

　　越到后期，甘荣坤越来越用权任性。从民事纠纷到刑事案件，从本省到外省，从政法系统到其他系统，甘荣坤帮老板打招呼谋利的范围越来越广，收的财物也越来越多，到落马时，已收受财物1.66亿余元。

　　甘荣坤自以为手法隐蔽，然而，中央纪委国家监委已经陆续从多方面收到了关于他的问题线索，经过分析找准了突破口。甘荣坤成为了在政法系统教育整顿中第一个落马的省部级干部，此后又有多名政法系统领导干部相继被查。

　　明目张胆收钱索贿 这个拆迁所所长将权力用到“极致”

　　泗县位于安徽省东北部，近几年县城建设高速发展，有不少老旧城区、棚户区陆续搬迁改造。安徽省泗县拆迁事务六所的所长王红卫，副所长张松、马成齐，档案管理员端晓伟等四人都涉嫌严重违纪违法。

　　在四人当中，拆迁六所原所长王红卫情节最为严重。从2016年担任所长以来，他收受近80人的好处，总金额达260多万元。

　　拆迁所所长看似是个小官，但权力变现的空间却着实不小。王红卫权钱交易的手段五花八门，包括违规分户、违规更名、虚增面积、将违建算成合法面积、多算装潢附属物补偿等。他不仅接受请托收钱，还主动开口索贿。

　　王红卫根据办事大小，明目张胆收钱，从几千块到十来万不等，还收受大量礼品，烟酒茶、土特产、服装、购物卡，一概来者不拒。对群众的合法权益、合理诉求，他同样吃拿卡要，将手中权力用到了极致，让一些群众深感愤怒。

　　拆迁六所出现腐败窝案，王红卫作为“一把手”，不仅带头贪腐，还带坏了下属。两名副所长中，张松在王红卫治下深感如鱼得水，几年下来收受财物上百万元。马成齐则有所不同，起初并不想越界。到2019年，马成齐经不住诱惑开始收受财物，堤坝一旦开了口子，就一溃千里，最终他受贿金额超过50万元。

　　档案管理员端晓伟则是2017年大学毕业进入拆迁六所工作。一到单位，王红卫就布置他改档案、做手脚，刚出校门的端晓伟心情十分复杂。王红卫布置端晓伟违规办事的时候，也主动会分给他好处费，不断给他灌输贪腐经。时间一长，端晓伟也渐渐在诱惑面前败下阵来，开始和王红卫同流合污。

　　2021年6月，王红卫被判处有期徒刑5年6个月，其余三人也分别受到相应的纪法处理。泗县纪委监委向房屋征收管理中心、县财政局、审计局共发出四份纪检监察建议书，督促相关部门切实完善制度、加强监管，在全县公布该案的查处情况，推动纠正征地拆迁领域的歪风邪气。

　　为借新债不断“围猎” 这场金融反腐风暴涉案人员达168名

　　近年来，一场地方金融领域的反腐风暴震动山西，最终有122人受到党纪政务处分并被移送司法机关。其中，涉案金额在5000万元以上的12人，涉案金额1亿元以上的8人。这场地方金融领域反腐风暴的启动，源于不法企业“德御系”引发的金融风险事件。

　　“德御系”的实际控制人是田文军，旗下的少量实体产业实质上只是幌子，真正的逐利模式，就是违规从金融机构套出钱来，再投入资本市场运作。多年来，“德御系”从山西省多家农信社、城商行等金融机构违规融资贷款达两千多亿元。2017年，“德御系”长期违规圈钱被戳破，资金链断裂，带来地方重大金融风险积聚。

　　造假是“德御系”的一大法宝，它设有一个所谓的技术处，这里炮制的假公章就有上千枚，从这里查获的伪造文书材料竟重达十几吨。与造假配套使用的另一个法宝就是围猎。当银行主要负责人已经成了被金钱俘获的猎物，自然就不会去捅破“德御系”虚假的“窗户纸”。

　　2017年，省联社开发了一套资金运营管理系统，要求全省资金业务流转、审批都必须通过该系统办理。大数额、高风险业务必须经省级把关。“德御系”的一些违规业务，是无法通过系统关口的，于是，他们把手握该系统闸门主管权的史琴芬锁定为又一个围猎目标。

　　山西省联社资金营运中心原主任史琴芬：田文军他就说起来，孩子毕业了吗？找到工作了没？我说还没，他说去我上市公司去工作去吧，他说我们公司每年都会有引进人才，会有一些解决北京户口的这个名额，我说那就先去你那，去他那确实给孩子解决了户口。

　　史琴芬“投桃报李”，为田文军打开了系统的后门。经她批准，开放系统端口，改写业务数据，帮助“德御系”关联企业完成续作和新增资金业务71笔，金额高达264亿余元，造成债务违约金额达68亿余元。

　　城市商业银行也是“德御系”违规融资导致金融风险积累的重灾区，原阳泉市商业银行就是典型。该行原党委书记、董事长李首明先后收受田文军贿赂6000万元，原党委副书记、行长赵建涛更是田文军培植的代理人。

　　2016年，时任副行长的赵建涛准备竞聘行长，提出需要花钱“打点”，田文军当即表示鼎力支持。各遂心愿的李首明和赵建涛，共同为田文军打开了资金的闸门，先后为“德御系”关联企业累计违规融资上百亿元。

　　专案组历时15个月，从金融机构到监管部门，查处涉案公职人员违纪违法所得总金额达27.89亿元，追缴涉案财物、查封扣押冻结涉案资产共计76.73亿元。

　　历史和现实反复告诫我们，腐败这个党执政的最大风险仍然存在，反腐败容不得任何松懈。同腐败的较量就是一场殊死搏斗，只能进、绝不能退，只能赢、绝不能输，必须始终保持正视问题的勇气和刀刃向内的坚定，坚决割除毒瘤、清除毒源、肃清流毒，确保党永远不变质、不变色、不变味。

　　嗜赌成瘾、干预司法！甘荣坤腐败细节披露

　　明目张胆收钱索贿 这个拆迁所所长将权力用到“极致”

　　为借新债不断“围猎” 这场金融反腐风暴涉案人员达168名......

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）